Развитие здорового ребенка рождённого с патологическим генотипом
5.1. Общие положения генетики
Прежде чем перейти к обсуждению общих механизмов возникновения наследственных болезней, представляется целесообразным обрисовать в сжатой форме, что представляет собой индивидуальное развитие высших организмов с точки зрения современной генетики.
У высших млекопитающих, размножающихся половым путем, индивидуальное развитие организмов каждого очередного поколения начинается со стадии одной клетки - оплодотворенной яйцеклетки или зиготы, образовавшейся при слиянии (оплодотворении) мужской н женской половых клеток (гамет), формирующихся в половых органах материнского и отцовского организмов.
Следует обратить внимание на следующие, важные для практической медицины, обстоятельства:
5.1.1. Независимо от того, происходит ли эмбриональное развитие внутриутробно (млекопитающие) или вне связи с материнским организмом (птицы, рыбы), в обоих случаях сформированный организм проявляет не только весь комплекс признаков, свойственных своему виду, по н ряд индивидуальных отличительных черт своих родителей и более отдаленных предков, следовательно, процесс индивидуального развития организма представляет собой развертывание кода наследственной информации, заложенной в зиготе.
Было бы, однако, глубоко неправильно понимать, что в зиготе обусловлены до деталей все признаки и свойства будущего организма (т.е. "все на роду написано") и их проявление не зависит от условий среды.
В действительности вся наследственная информация (генотип) организма может реализоваться в его формы (фенотип, болезнь) лишь во взаимодействии с условиями внешней среды, в которых протекает развитие организма.
Вывод: развитие патологического процесса, болезни зависит от взаимодействия 3-х факторов: генотип - фенотип - внешняя среда.
5.1.2. Необходимо принимать во внимание обстоятельство, которое заключается в том, что оба пола (мужской и женский) равноправны в передаче наследственных признаков.
Зигота, как и возникающие из нее клетки, содержит двойной набор хромосом (44 соматические и 2 половые) в любой клетке организма (пульпа, остеокласт, слизистая десен, гепатоцит, миокардиоцпт и т.д.). Лишь половые клетки (гаметы) содержат одинаковый набор хромосом (22 соматические и X- или У- половые). В результате деления половых клеток при их созревании (они-то и содержат генофонд, передающийся потомству) распределение генов парных хромосом в мейозе происходит случайно, поэтому каждая половая клетка может содержать хромосомы материнского и отцовского организмов в любом соотношении.
Вывод: для практической генетики важно, что по наследству передаются лишь мутации (изменения) в половых клетках. Мутации соматических клеток (например, кости, слизистой) возникают только во время онтогенеза и по наследству по передаются.
5.1.3. Понятия ген, хромосома, геном
Понятие ключевой ценности нуклеиновых кислот в биологических процессах дополнило известное определение Ф.Энгельса и позволило сказать, что жизнь - есть способ существования нуклеиновых кислот и белковых тел.
Согласно современным представлениям, хромосомы являются основными носителями наследственной информации (геном - совокупность хромосом). Как теперь хорошо известно, хромосомы представляют собой двойную спираль ДНК, уложенную в белковый "футляр".
Линейные полимеры хромосом разделены на дискретные единицы наследственной информации - гены - которых около 500 000 в геноме человека. В основе генотипического кода - последовательность азотистых оснований: аденина, цитозина, урацила, гуанина, тимина.
Аллельные гены (3 млн. пар) - равноценный участок ДНК, кодирующий одну и ту же полипептпдную цепь и располагающийся в противоположном витке ДНК.
Гены можно разделить на 2 группы: структурные, кодирующие информацию о всех белках, входящих в состав организма, и регуляторные, выполняющие роль координаторов работы структурных генов через синтез белка - регулятора активности структурного гена.
Таким образом, главное предназначение генетического материала - быть шифром для синтеза белков, определяющих обмен веществ.
Биологическая эволюция в соответствии с принципом Бауэра - процесс неуклонного накопления количества и качества информации (наследственной в современном понимании). Для сохранения этого устойчивого неравновесия система нуклеиновых кислот и соответствующих ей молекул белка, клеточных структур всех живых организмов постоянно исполняют работу против равновесия за счет АТФ, креатинфосфата. Т.о., биологические системы все более уходят от равновесия - случайного сочетания нуклеотидов в нуклеиновых кислотах. Полное равновесие, например температурное - означает тепловую смерть, а в случае наследственности - смерть биологическую.
Наследственный дефект генотипа будет приводить к нарушениям биосинтеза определенного белка (фенотипа), а это, в свою очередь, будет проявляться каким-то биохимическим, физиологическим или морфологическим признаками. В связи с этим Бидлом и Татумом была сформулирована гипотеза "ген-фермент-биохимический признак".
Однако, на уровне морфологических признаков однозначное соответствие "ген-признак" скорее исключение. Причина этого раскрывается в особенности расположения кодирующих и молчащих (не несущих информации) генов в ДНК.
5.1.4. "Мозаичное кодирование"
В ДНК обнаруживается чередование кодирующего гена (КГ) и молчащего гена (МГ-КГ-МГ-КГ-МГ и т.д.). Информационная ДНК, повторившая эту последовательность, подвергается сплайсингу - вырезанию молчащих генов. Остающиеся кодирующие гены соединяются между собой в различных комбинациях. Например, в опытах на животных и растительных объектах было обнаружено, что, с одной стороны, один структурный ген кодирует и вариантные, и постоянные цепи иммуноглобулинов, т. е. он может контролировать несколько признаков (так называемое явление плейотропии).
С другой стороны, один признак может находиться под контролем нескольких разных генов (биосинтез ферментов цитохрома Р-448, бутирилхолинэстеразы находится под контролем 2-х генов).
Сложное переплетение эффектов отдельных генов при формировании конечного фенотипа обеспечивает стабильность (видовые, родовые признаки) и, в то же время, адаптивность (определяющие приспособление к влияниям внешней среды). Можно сказать, что функцией генотипа является обеспечение устойчивости организма в различных условиях среды, т.е. его гомеостаза. Последний можно определить как генетический обусловленный фенотип. Иными словами, любое явление гомеостаза организма может рассматриваться как часть его фенотипа, который находится, как и фенотип в целом, под генетическим контролем.
5.1.5. Норма с точки зрения генетики
Пожалуй, самой значительной иллюстрацией генетической детерминированности гомеостаза организма может служить то, что в наследственной программе индивидуального его развития (в его генотипе) предусматривается формирование видоспецифических характеристик не в постоянных, а в изменяющихся условиях среды. Причем, организм каждого данного биологического вида реагируют на определенные условия среды, в которых протекает их здоровое развитие, вполне определенным образом в пределах некоторой наследственно обусловленной нормы, так называемой индивидуальной нормы реакций (например, на ксенобиотики, физические факторы). Наследственно определено количество зубов у человека - 32, но положение их, прикус индивидуальны у каждого.
5.1.6. Конституция с точки зрения генетики
Таким образом, при рассмотрении морфологических и функциональных признаков приходится сталкиваться не с наследованием неких стабильных и жестких по отношению к условиям среды свойств, а с передачей от родителей детям наследственных задатков, определяющих границы их нормы развития на меняющиеся условия среды. Это определение: зависимость особенностей реакции на меняющуюся среду от наследственных задатков, близко к определению фенотипа.
Фенотип и конституция - есть понятия тождественные
5.2.1. Три группы болезней- Собственно наследственные болезни. Этиология - патологический ген, условие реализации - среда, которая вызывает лишь изменение проявлении болезни (фенилкетонурия, подагра, муковисцидоз, расщелина мягкого неба, незаращение верхней губы).
- Болезни с наследственной предрасположенностью. К ним относятся подавляющее число болезней (90%). Этиология - неблагоприятные воздействия среды. Условия реализации - наследственная предрасположенность. Примерами могут быть гипертоническая болезнь, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, злокачественные новообразования, пародонтоз. Т.е. патогенетическим фактором является наследственное снижение устойчивости гомеостаза (эндокринного, иммунного). Это видно из факта семейного накопления болезней: у здоровых лиц среди их родственников атеросклероз отмечается в 30%, у больных - уже в 72%. Сахарный диабет встречается в 3 раза чаще у детей больных им родителей.
- Болезни, в этиологии которых причина - исключительно неблагоприятное воздействие внешней среды (травма, ожог, лучевая болезнь).Врожденные заболевания (аномалии развития) - возникают при действии наследственных или ненаследственных причин, приводящих к нарушению эмбриогенеза и проявлению патологии сразу после рождения. Наследственные заболевания возникают при действии наследственных причин, и приводят к проявлению болезни в любом периоде онтогенеза.
- Генные мутации - изменение структуры или последовательности расположения в ДНК отдельных генов. Фенотипически изменяется состав аминокислот в белках, кодируемых геном. Летальные мутации генов ведут к искажению аминокислотного состава принципиально важных участков белка, серьезным нарушениям функций. Часто проявляются во время внутреннего развития и могут быть причиной спонтанных абортов, мертворождения. Таким образом, действует механизм естественного отбора у человека на стадии эмбриогенеза.
- Хромосомные мутации - изменение структуры хромосом (утрата или удлинение их участков). Изменения фенотипа проявляются также через изменение состава белков. Около 40% спонтанных абортов обусловлены хромосомными мутациями.
- Геномные мутации - изменение числа хромосом (недостаток или избыток хромосом).