Развитие здорового ребенка рождённого с патологическим генотипом

5.1. Общие положения генетики

Прежде чем перейти к обсуждению общих механизмов возникновения наследственных болезней, представляется целесообразным обрисовать в сжатой форме, что представляет собой индивидуальное развитие высших организмов с точки зрения современной генетики.

У высших млекопитающих, размножающихся половым путем, индивидуальное развитие организмов каждого очередного поколения начинается со стадии одной клетки - оплодотворенной яйцеклетки или зиготы, образовавшейся при слиянии (оплодотворении) мужской н женской половых клеток (гамет), формирующихся в половых органах материнского и отцовского организмов.

Следует обратить внимание на следующие, важные для практической медицины, обстоятельства:

5.1.1. Независимо от того, происходит ли эмбриональное развитие внутриутробно (млекопитающие) или вне связи с материнским организмом (птицы, рыбы), в обоих случаях сформированный организм проявляет не только весь комплекс признаков, свойственных своему виду, по н ряд индивидуальных отличительных черт своих родителей и более отдаленных предков, следовательно, процесс индивидуального развития организма представляет собой развертывание кода наследственной информации, заложенной в зиготе.

Было бы, однако, глубоко неправильно понимать, что в зиготе обусловлены до деталей все признаки и свойства будущего организма (т.е. "все на роду написано") и их проявление не зависит от условий среды.

В действительности вся наследственная информация (генотип) организма может реализоваться в его формы (фенотип, болезнь) лишь во взаимодействии с условиями внешней среды, в которых протекает развитие организма.

Вывод: развитие патологического процесса, болезни зависит от взаимодействия 3-х факторов: генотип - фенотип - внешняя среда.

5.1.2. Необходимо принимать во внимание обстоятельство, которое заключается в том, что оба пола (мужской и женский) равноправны в передаче наследственных признаков.

Зигота, как и возникающие из нее клетки, содержит двойной набор хромосом (44 соматические и 2 половые) в любой клетке организма (пульпа, остеокласт, слизистая десен, гепатоцит, миокардиоцпт и т.д.). Лишь половые клетки (гаметы) содержат одинаковый набор хромосом (22 соматические и X- или У- половые). В результате деления половых клеток при их созревании (они-то и содержат генофонд, передающийся потомству) распределение генов парных хромосом в мейозе происходит случайно, поэтому каждая половая клетка может содержать хромосомы материнского и отцовского организмов в любом соотношении.

Вывод: для практической генетики важно, что по наследству передаются лишь мутации (изменения) в половых клетках. Мутации соматических клеток (например, кости, слизистой) возникают только во время онтогенеза и по наследству по передаются.

5.1.3. Понятия ген, хромосома, геном

Понятие ключевой ценности нуклеиновых кислот в биологических процессах дополнило известное определение Ф.Энгельса и позволило сказать, что жизнь - есть способ существования нуклеиновых кислот и белковых тел.

Согласно современным представлениям, хромосомы являются основными носителями наследственной информации (геном - совокупность хромосом). Как теперь хорошо известно, хромосомы представляют собой двойную спираль ДНК, уложенную в белковый "футляр".

Линейные полимеры хромосом разделены на дискретные единицы наследственной информации - гены - которых около 500 000 в геноме человека. В основе генотипического кода - последовательность азотистых оснований: аденина, цитозина, урацила, гуанина, тимина.

Аллельные гены (3 млн. пар) - равноценный участок ДНК, кодирующий одну и ту же полипептпдную цепь и располагающийся в противоположном витке ДНК.

Гены можно разделить на 2 группы: структурные, кодирующие информацию о всех белках, входящих в состав организма, и регуляторные, выполняющие роль координаторов работы структурных генов через синтез белка - регулятора активности структурного гена.

Таким образом, главное предназначение генетического материала - быть шифром для синтеза белков, определяющих обмен веществ.

Биологическая эволюция в соответствии с принципом Бауэра - процесс неуклонного накопления количества и качества информации (наследственной в современном понимании). Для сохранения этого устойчивого неравновесия система нуклеиновых кислот и соответствующих ей молекул белка, клеточных структур всех живых организмов постоянно исполняют работу против равновесия за счет АТФ, креатинфосфата. Т.о., биологические системы все более уходят от равновесия - случайного сочетания нуклеотидов в нуклеиновых кислотах. Полное равновесие, например температурное - означает тепловую смерть, а в случае наследственности - смерть биологическую.

Наследственный дефект генотипа будет приводить к нарушениям биосинтеза определенного белка (фенотипа), а это, в свою очередь, будет проявляться каким-то биохимическим, физиологическим или морфологическим признаками. В связи с этим Бидлом и Татумом была сформулирована гипотеза "ген-фермент-биохимический признак".

Однако, на уровне морфологических признаков однозначное соответствие "ген-признак" скорее исключение. Причина этого раскрывается в особенности расположения кодирующих и молчащих (не несущих информации) генов в ДНК.

5.1.4. "Мозаичное кодирование"

В ДНК обнаруживается чередование кодирующего гена (КГ) и молчащего гена (МГ-КГ-МГ-КГ-МГ и т.д.). Информационная ДНК, повторившая эту последовательность, подвергается сплайсингу - вырезанию молчащих генов. Остающиеся кодирующие гены соединяются между собой в различных комбинациях. Например, в опытах на животных и растительных объектах было обнаружено, что, с одной стороны, один структурный ген кодирует и вариантные, и постоянные цепи иммуноглобулинов, т. е. он может контролировать несколько признаков (так называемое явление плейотропии).

С другой стороны, один признак может находиться под контролем нескольких разных генов (биосинтез ферментов цитохрома Р-448, бутирилхолинэстеразы находится под контролем 2-х генов).

Сложное переплетение эффектов отдельных генов при формировании конечного фенотипа обеспечивает стабильность (видовые, родовые признаки) и, в то же время, адаптивность (определяющие приспособление к влияниям внешней среды). Можно сказать, что функцией генотипа является обеспечение устойчивости организма в различных условиях среды, т.е. его гомеостаза. Последний можно определить как генетический обусловленный фенотип. Иными словами, любое явление гомеостаза организма может рассматриваться как часть его фенотипа, который находится, как и фенотип в целом, под генетическим контролем.

5.1.5. Норма с точки зрения генетики

Пожалуй, самой значительной иллюстрацией генетической детерминированности гомеостаза организма может служить то, что в наследственной программе индивидуального его развития (в его генотипе) предусматривается формирование видоспецифических характеристик не в постоянных, а в изменяющихся условиях среды. Причем, организм каждого данного биологического вида реагируют на определенные условия среды, в которых протекает их здоровое развитие, вполне определенным образом в пределах некоторой наследственно обусловленной нормы, так называемой индивидуальной нормы реакций (например, на ксенобиотики, физические факторы). Наследственно определено количество зубов у человека - 32, но положение их, прикус индивидуальны у каждого.

5.1.6. Конституция с точки зрения генетики

Таким образом, при рассмотрении морфологических и функциональных признаков приходится сталкиваться не с наследованием неких стабильных и жестких по отношению к условиям среды свойств, а с передачей от родителей детям наследственных задатков, определяющих границы их нормы развития на меняющиеся условия среды. Это определение: зависимость особенностей реакции на меняющуюся среду от наследственных задатков, близко к определению фенотипа.

Фенотип и конституция - есть понятия тождественные

5.2.1. Три группы болезней
  1. Собственно наследственные болезни. Этиология - патологический ген, условие реализации - среда, которая вызывает лишь изменение проявлении болезни (фенилкетонурия, подагра, муковисцидоз, расщелина мягкого неба, незаращение верхней губы).
  2. Болезни с наследственной предрасположенностью. К ним относятся подавляющее число болезней (90%). Этиология - неблагоприятные воздействия среды. Условия реализации - наследственная предрасположенность. Примерами могут быть гипертоническая болезнь, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, злокачественные новообразования, пародонтоз. Т.е. патогенетическим фактором является наследственное снижение устойчивости гомеостаза (эндокринного, иммунного). Это видно из факта семейного накопления болезней: у здоровых лиц среди их родственников атеросклероз отмечается в 30%, у больных - уже в 72%. Сахарный диабет встречается в 3 раза чаще у детей больных им родителей.
  3. Болезни, в этиологии которых причина - исключительно неблагоприятное воздействие внешней среды (травма, ожог, лучевая болезнь).Врожденные заболевания (аномалии развития) - возникают при действии наследственных или ненаследственных причин, приводящих к нарушению эмбриогенеза и проявлению патологии сразу после рождения. Наследственные заболевания возникают при действии наследственных причин, и приводят к проявлению болезни в любом периоде онтогенеза.
5.2.2. Понятие о мутациях, их виды, биологическая роль Отдельные клетки и построенные из них организмы отличаются большой стабильностью формы и состава внутренней среды, т.е. то, что мы называем гомеостазом. Поддержание стабильности тканей осуществляется за счет ферментативных процессов метаболизма, каждая ступень которого контролируется генетически через механизм биосинтеза белка.Другим фундаментом живого является способность к размножению, к идентичности самовоспроизведения через воспроизведение хромосомного набора. Программа такого воспроизведения также заключается в генотипе. Вместе с тем, изменения генотипа - основа развития эволюции.Виды мутаций легче всего запомнить в соответствии с уровнем организации генетического материала (ген -хромосома - геном). Все мутации приводят через нарушение биосинтеза белка к нарушению физиологических или морфологических признаков фенотипа (болезни).
  • Генные мутации - изменение структуры или последовательности расположения в ДНК отдельных генов. Фенотипически изменяется состав аминокислот в белках, кодируемых геном. Летальные мутации генов ведут к искажению аминокислотного состава принципиально важных участков белка, серьезным нарушениям функций. Часто проявляются во время внутреннего развития и могут быть причиной спонтанных абортов, мертворождения. Таким образом, действует механизм естественного отбора у человека на стадии эмбриогенеза.
  • Хромосомные мутации - изменение структуры хромосом (утрата или удлинение их участков). Изменения фенотипа проявляются также через изменение состава белков. Около 40% спонтанных абортов обусловлены хромосомными мутациями.
  • Геномные мутации - изменение числа хромосом (недостаток или избыток хромосом).
Причины мутаций Спонтанные мутации возникают самопроизвольно в любых генах при считывании информации с ДНК во время митозов. Индуцированные мутации вызываются действием: а) физических факторов (ионизирующие излучения), б) химических факторов (ксенобиотики), в) биологических факторов (вирусы, бактерии). Появляется возможность создания не просто индуцированных мутаций, но и наведенных, когда направленно осуществляется замещение гена - "генная инженерия".

Меню